Kimia Medisinal

HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

       Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktifitas biologis obat, oleh karena itu pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas farmakologis obat sangat menarik untuk dipelajari.

       Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan reseptor. faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menetukan efisiensi interaksi obat-reseptor. oleh karena itu agar berinteraksi dengan resptor dan menimbulkan respon biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.

        Pada interaksi obat-reseptor ada dua nilai yang sangat penting yang distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. oleh karena itu aktivitas obat tergantung pada tiga faktor struktur yang penting, yaitu :

a. streokimia molekul obat

b. jarak antara atom atau gugus

c. distribusi elektronik dan konfigurasi molekul

         Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa stereoisomer oleh tiga faktor yaitu:
a. perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh
b. perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor
c. perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor yang sesuai.
         dua hal penting yang perlu diketahui adalah :

A. MODIFIKASI ISOSTERISME
     Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi, dengan efek samping atau toksisitas yang lebih rendah dan bekerja lebih selektif, perlu dilakukan modifikasi struktur molekul obat.
Istilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena kerekteristik sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.
Arti isosteris secara umum adalah kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.

Contoh pasangan isosterik yang mempunyai sifat sterik dan konfigurasi elektronik sama adalah :
a. ion karboksilat (-COO-)dan ion sulfonamido (-SO2NR)
b. gugus keton (-CO-) dan gugus sulfon (-SO2-)
c. gugus klorida (-Cl)dan gugus trifluorometil (-CF3)
  
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-), dan metilen (-CH2-) meskipun berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama sifat steriknya sehingga sering pula dipergantikan pada suatu modifikasi struktur.

Secara umum prinsip isosterisme ini digunakan untuk :
a. mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan aktivitas biologis yang dikehendaki.
b. mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
c. mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap normal metabolit (antimetabolit).

Friedman (1951) memperkenalkan istilah bioisosterisme, yang kemudian berkembang menjadi salah satu konsep dasar sebagai hipotesis. Idealnya, bioisosterisme melibatkan pergantikan gugus fungsi dalam struktur molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain dan pergantian tersebut akan menghasilkan senyawa baru dengan aktivitas biologis yang lebih baik.

Burger (1970) mengklasifikasikan bioisosterisme sebagai berikut :
1. Bioisosterisme kOSlasik
2. Bioisosterisme nonklasik

Hansch mengklasifikasikan bioisosterisme berdasarkan persamaan kualitatif (aktivitas biologis) dan

kuantitatif melalui parameter sifat kimia fisika seperti π, Ơ, dan Es sebagai berikut :

1. isometrik bioisosterisme (bioisosterisme sebenarnya).

2. nonisometrik bioisosterik (bioisosterik parsial).

         Pada modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan aktifitas biologis.

Meskipun demikian isosterisme masih layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.

contoh modifikasi isosterisme :

1. Pergantian gugus sulfida(-S-) pada sistem cincin fenotiazin dan cincin tioxanten, dengan gugus

    etilen (-CH2CH2-), menghasilkan sistem cincin dihidrodibenzazepin dan dibenzosiklo-heptadien 

    berkhasiat berlawanan.

2. Turunan dialkiletilamin

                                                                             R-X-CH2-CH2-N-(R')2

     X= O, NH, CH2, S         : senyawa antihistamin

     X= COO, CONH, COS : senyawa pemblok adrenergik

3. Turunan ester etiltrimetilamonium

4. Obat antidiabetes turunan sulfonamida

5. Prokain dan prokainamid

6. Antimetabolit purin 

B. ISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

     Sebagian besar obat yang termasuk golongan farmakologis sama, pada umumnya mempunyai gambaran struktur tertentu. Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama. Dari gambaran sterik dikenal beberapa macam struktur isometri, antara lain adalah isomer geometri, isomer konformasi, diastereoisomer, dan isomer optik. Bentuk-bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi aktivitas biologis obat.

1. Isomer Geometrik dan Aktivitas Biologis

   Isomer geometri atau isomer cis-trans adalah isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang terikat secara langsung pada suatu ikatan rangkap atau dalam suatu sistem alisiklik tersebut membatasi gerakan atom dalam mencapai kedudukan yang stabil sehingga terbentuk isomer cis-trans.

2. Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis

   Isomer konformasi adalah isomer yang terjadi karena ada perbedaan pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-gugus dalam struktur molekul obat. Isomer konformasi lebih stabil pada struktur senyawa non aromatik.

3. Diastereoisomer dan Aktifitas Biologis
    Diastereoisomer adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai dua atau lebih pusat atom asimetrik, mempunyai gugus fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang sama pula. Kedudukan gugus-gugus substitusi terletak pada ruang yang relatif berbeda sehingga diastereoisomer mempunyai sifat fisik, kecepatan reaksi dan sifat biologis yang berbeda pula.

Perbedaan sifat-sifat di atas berpengaruh terhadap distribusi, metabolisme, dan interaksi isomer dengan reseptor.

4. Isomer Optik dan Aktivitas Biologis

    Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang mempunyai atom C asimetrik. Isomer optik mempunyai sifat kimia fisika sama dan hanya berbeda pada kemampuan dalam memutar bidang cahaya terpolaritas atau berbeda rotasi optiknya. Masing-masing isomer hanya dapat memutar bidang cahaya terpolarisasi ke kiri atau ke kanan saja dengan sudut pemutaran sama.

Isomer optik kadang-kadang mempunyai aktivitas biologis yang berbeda karena ada perbedaan dalam interaksi isomer-isomer dengan reseptor biologis.

C. JARAK ANTAR ATOM DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

     Hubungan antara struktur kimia dengan aktivitas biologis sering ditunjang oleh konsep kelenturan reseptor. Pada beberapa tipe kerja biologis, jarak antar gugus-gugus fungsional molekul dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat. Hal ini dapat diperkirakan dari "jarak identitas" atau jarak antar ikatan-ikatan peptida struktur protein yang memanjang.

Contoh :

1. Obat parasimpatomimetik

2. Obat kurare

3. Hormon estrogen non steroid

Daftar Pustaka
Siswandono Soekardjo, Bambang. 2008 . Kimia Medisinal 1 . Airlangga University Press . Surabaya